与哮喘有关联的S100蛋白家族在哮喘中的研究现状

凯丽曼·艾尔肯，齐曼古丽·吾守尔^通讯作者

（新疆医科大学第二附属医院，呼吸科改成呼吸与危重症医学科   新疆 乌鲁木齐 830000）

通讯作者:齐曼古丽·吾守尔  ，职务:副教授 /主任

摘要：哮喘是一种慢性、复杂的肺部疾病，有发病率高、死亡率低、治愈率低等特点，全世界任何年龄段的人都受到这种慢性呼吸系统疾病的影响。近期随着对哮喘表型的研究不断深入，个体化靶向治疗在哮喘领域发挥着越来越重要的作用。目前提出的部分S100蛋白家族与哮喘的研究在靶向研究中成为新的热点。为此，进行了广泛的研究，以确定它们在哮喘发病机制中的作用。本文在现有文献基础上找出S100蛋白中与哮喘有关联的蛋白，系统阐述在哮喘中的作用及可能的机制，并概述了潜在的治疗策略。

关键词：S100蛋白 哮喘；气道炎症；气道重塑；气道高反应；生物标记物

引言

摩尔在1965 年发表一篇关于从牛大脑神经系统提取的新型蛋白质的文章。由于它们部分溶于100% 饱和硫酸铵的特性，因此被命名为 S100蛋白^[1]。它们属于Ca离子结合超家族，包括25个成员组成^[2]。它们具有两个不同的EF手基序，这种结构特征使它们能够结合钙离子及其他过渡金属离子^[3]。这种金属离子的结合会导致蛋白质构象的变化，从而促进与靶蛋白的相互作用。S100蛋白主要以同型二聚体的形式存在，但也可以以单体、异二聚体（如S100A1/S100B和S100A8/S100A9）以及多聚体的形式存在^[4]。功能上，S100蛋白还充当危险相关分子（Damage-associated molecular patterns,DAMP），在应激反应或细胞损伤期间，危险相关分子模式（DAMP）会被释放到细胞外，激活炎症途径^[5]。这些DAMP分子在细胞内时能够独立发挥作用，参与细胞的生存、增殖和应激反应等过程。然而，当它们被释放到细胞外后，则会以细胞因子样的方式发挥作用，影响周围细胞的功能。S100蛋白担任DAMP分子，而它们实现这一角色是通过结合模式识别受体（Pattern Recognition receptor ,PRR）如toll样受体4（Toll like receptors,TLR4）和非PRR DAMP受体，如晚期糖基化终末产物（receptor for advanced glycation end-products,RAGE）来实现的^[6]。S100蛋白能够参与细胞凋亡、迁移、蛋白质磷酸化、钙平衡、分化、增殖和炎症^[4]。基于大量文献阅读我们发现S100蛋白家族成员中S100A4、S100A7、S100A8/A9、S100A12、S100A16在哮喘中疾病中存在某种关联，并详细介绍它们在哮喘发生和发展中可能发挥的潜在分子机制。

1.S100蛋白与哮喘

1.1 S1004与哮喘

S100A4 是一种在多种生物过程中发挥重要作用的钙结合蛋白，尤其在炎症和过敏反应中具有显著影响。Huang X等人的研究显示，S100A4 在哮喘患者的诱导痰液中显著过表达，而在血浆中的表达并没有明显增加。这种过表达与某些肺功能参数呈负相关，同时与痰中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的数量呈正相关^[7]。这些结果提示S100A4可能在哮喘的炎症反应中发挥促炎作用。在哮喘小鼠模型中，S100A4的表达在肺组织和支气管灌洗液（bronchoalveoar lavage fluid,BALF）中也显著升高^[8]。进一步的研究显示，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K,PI3K）阻滞剂LY294002能够明显减少小鼠肺及BALF中S100A4的水平，这表明PI3K信号通路可能参与了S100A4在哮喘中的作用机制^[9]。在肥大细胞中，S100A4基因缺陷会在体外和体内均抑制肥大细胞的激活^[10]，这一发现提示S100A4可能通过调节肥大细胞活性参与过敏反应。此外，过敏性哮喘大鼠模型中，可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase,sEH）通过减少S100A4来减轻支气管痉挛从而减弱气道重塑现象^[11]，这些发现表明，S100A4不仅在过敏反应中发挥重要作用，还可能在气道重塑和慢性炎症的过程中具有关键影响。

1.2 S100A7与哮喘

S100A7又称为（银屑病蛋白）是一种定位于上皮细胞中的钙结合蛋白，可调节细胞增殖和差异化。S100A7过表达可能在炎症刺激下发生，例如银屑病^[12]。而与哮喘中我们也发现有Pierre等人记录了S100A7、S100A8和S100A9基因在严重哮喘中的基线表达，并与从健康对照中获得的支气管上皮细胞进行了比较。他们得出来的结论是与健康对照相比，S100A7、S100A8和S100A9基因在严重哮喘患者的肺泡灌洗液中高度表达。与健康对照相比，S100A7的这种表达平均高出5倍^[13]。这意味着S100A7与哮喘某种程度上存在关联，但此方面待进一步深入研究。   

1.3 S100A8/A9与哮喘

钙卫蛋白是S100A8（钙颗粒蛋白A）和S100A9(钙颗粒蛋白B）的异源二聚体^[14]。T Decaesteker等人对117名严重哮喘患者进行痰诱导发现，与健康组相比，哮喘组中钙卫蛋白的水平显著升高^[15]。Lee等人发现，在患有2型气道炎症的过敏性哮喘小鼠中，血清S100A8/A9水平与肺功能较低的FEV1%值和气道反应性增加有关^[16]，这代表S100A8/A9是哮喘的生物标志物。

钙卫蛋白主要在多个方面参与哮喘病理生理过程：一方面，钙卫蛋白增加哮喘炎症介质的释放，在炎症反应中发挥核心作用。钙卫蛋白参与哮喘炎症介质的释放通过中性粒细胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）来实现。它是中性粒细胞的一种重要功能。中性粒细胞在遭受过敏原或其他刺激后首先发生浸润，随后会释放NETs，导致细胞死亡并释放NETs到细胞外空间来捕获病原体。这一过程可能在气道的持续炎症中起到关键作用。而钙卫蛋白可诱导中性粒细胞胞外捕获物（NETs），这可能在哮喘等过敏性疾病中加剧2型炎症反应。而通过拮抗钙卫蛋白的治疗，可以有效抑制NET的形成，进而减轻2型炎症和中性粒细胞的炎症反应^[17]。另一方面、钙卫蛋白参与哮喘气道重塑。众所周知，哮喘主要以气道平滑肌（airway smooth muscle cells,ASMCs）的异常增殖和气道重塑为特征的疾病，而ASMCs 的增殖是气道重塑的重要促成因素。有一项老鼠实验表明，S100A9的表达与ASMCs增殖密切相关,而ROS这个介质在此发挥重要的作用。研究表明ROS是细胞增殖的重要介质。细胞内S100A9表达降低通过促进ROS的产生，导致ASMCs增殖^[18]。此外，S100A8 同样在这一过程中发挥着重要作用，高级糖基化终产物受体RAGE被认为是 S100A8 的潜在受体。研究发现，外源性S100A8蛋白通过RAGE显著抑制 ASMCs 的增殖^[19]。因此，靶向S100A9或S100A8及其信号通路，可能为改善哮喘治疗提供新的方向。

1.4 S100A12与哮喘

 S100A12也可称为钙粒蛋白C，主要与髓系白细胞迁移、免疫受体活性、白细胞趋化性、神经炎症反应、中性粒细胞迁移、炎症调节和细胞趋化有关。Qianyan等通过对不同严重程度哮喘患者的气道上皮转录组进行分析，发现S100A12是其中一个关键基因，可能通过促进中性粒细胞浸润而加剧哮喘进展^[20]。然而，S100A12在哮喘中的表达存在明显的样本类型依赖性。Gkavogiannakis等研究发现，与健康对照组相比，哮喘患者血浆中S100A12水平反而降低，且这一现象与药物治疗无关；但在实验性变应原暴露后，患者支气管肺泡灌洗液中S100A12水平显著升高，且在中性粒细胞或嗜酸性粒细胞性哮喘患者的痰液中同样呈现高表达^[21]。可见，S100A12也可能参与了哮喘的炎症调控过程。有意思的是，它在气道局部的表达变化似乎比血浆水平更能反映哮喘的病理状态。

1.5 S100A16与哮喘

S100A16是钙调蛋白S100家族的新成员，属于小分子酸性Ca²⁺结合蛋白。与S100家族的其他成员相比，S100A16因其独特的特性而受到广泛关注。S100蛋白家族可以调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡和自身免疫，同时其也参与炎症损伤性疾病，S100A16是否能够参与哮喘气道炎症反应？为调查哮喘患者高脂肪餐后导致气道中性粒细胞增多的分子机制对11名哮喘患者在高脂餐前后的痰液样本进行PCR分析。结果发现与基线相比，哮喘组在餐后4小时时S100A16蛋白显着增加。得出了食用高脂肪餐会通过增加S100A16来增加哮喘受试者的中性粒细胞，从而加剧气道炎症结论^[22]。证明了S100A16对哮喘具有很高的诊断价值，S100A16是哮喘潜在的生物标记物。目前缺乏S100A16在临床层面与哮喘的关联性，这有待于有待我们后续进一步验证。

结语

S100蛋白在机体先天免疫反应中起着警报作用,在多种自身免疫性疾病、炎症性疾病中均表达增加,随着对S100蛋白的深入研究，已证明S100蛋白家族在哮喘疾病中的应用价值。本文回顾与哮喘有关的S100蛋白家族成员。阐述S100蛋白家族参与哮喘发病机制，尽管目前对S100蛋白在哮喘病中的作用已经进行了大量研究,但是除了钙卫蛋白S100A8/A9以外，其他S100蛋白在不同哮喘的不同阶段,涉及的细胞机制还有待细细阐明。未来需要更加深入和精细的研究以了解他们具体作用并有助于开发新的哮喘靶向药物。

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