抗TNF-α联合免疫球蛋白和肝素治疗对免疫相关性复发性流产患者

活产率及早产风险的影响

陈书霞，曹磊

河北工程大学附属医院 产科，河北 邯郸 056002

基金项目：邯郸市科学技术研究与发展计划项目（编号：23422083051ZC）

【摘要】

目的：探讨抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及低分子肝素（HEP）三联疗法与单纯IVIG联合HEP二联疗法治疗免疫相关性复发性流产（RSA）的临床效果，比较两种方案对患者活产率及早产风险的影响。方法：回顾性选取我院产科就诊患者，按治疗方案分为观察、对照组。两组患者年龄21～40岁，平均年龄（27.38±5.16）岁，平均孕次（3.53±0.35）次，两组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。记录并比较两组妊娠结局（活产率）、早产风险及产儿情况，采用直接比较、单元分析及多元分析矫正等统计方法评价两种治疗方案的优劣。结果：观察组活产率显著高于对照组，早产发生率低于对照组，产儿各项指标亦优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。多元回归分析显示，在控制混杂因素后，TNF-α抑制剂的加入仍是改善活产率、降低早产风险的独立保护因素。结论：三联疗法（TNF-α抑制剂+IVIG+HEP）可显著提高免疫相关性RSA患者的活产率并降低早产风险，疗效优于IVIG+HEP二联方案，具有重要临床推广价值。

关键词；复发性流产；抗TNF-α抑制剂；静脉注射免疫球蛋白；低分子肝素；活产率；早产

复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指同一性伴侣连续发生2次及以上的自然流产，是妇产科临床的常见疑难病症，严重影响患者身心健康及生育结局。其病因复杂，涵盖遗传、解剖、内分泌、血栓前状态以及免疫因素等多个方面，其中免疫异常被认为是RSA的重要致病机制之一，约占全部病因的50%~60%。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为重要的促炎细胞因子，在正常妊娠的母胎免疫耐受调节中发挥关键作用，其过度表达可引发局部炎症反应、损伤滋养层细胞功能，进而导致胚胎着床失败或流产。

目前，静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin，IVIG）联合低分子肝素（Heparin，HEP）是治疗免疫相关性RSA常用方案，但部分治疗后活产率仍欠理想。近年来，抗TNF-α抑制剂在RSA领域的应用受到广泛关注，有研究提示其可通过下调母胎界面炎症因子水平改善妊娠结局。而目前针对三联与二联疗法对比性临床研究尚不充分。研究回顾性分析我院160例RSA患者治疗资料，旨在为临床提供更优化治疗决策依据。

1.资料与方法

1.1  研究对象

回顾性选取2023年12月至2025年12月我院产科就诊免疫相关性RSA患者160例。纳入标准：①符合RSA诊断标准，流产次数≥2次；②经免疫学检查确认为免疫相关性病因；③年龄21～40岁；④临床资料完整。排除标准：染色体异常、子宫解剖异常、内分泌疾病未控制、凝血功能障碍及对研究药物过敏者。按治疗方案分为观察组（TNFi+IVIG+HEP，n=80）和对照组（IVIG+HEP，n=80）。两组患者年龄、孕次、流产次数等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2  治疗方法

对照组给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合低分子肝素（HEP）治疗：IVIG 10 g/d，静脉滴注，连用5天，必要时重复；低分子肝素皮下注射，剂量依体重调整，至孕12周后酌情停用。观察组在对照组基础上加用抗TNF-α抑制剂（阿达木单抗或依那西普），于妊娠前或孕早期开始应用，连续使用至孕12周，期间密切监测母体免疫指标及胎儿超声情况。

1.3  观察指标

主要观察指标：①活产率（活产婴儿数/妊娠总次数×100%）；②早产发生率（孕28～37周分娩）。次要指标：新生儿出生体重、Apgar评分及围产期并发症发生率。

1.4  统计学方法

采用SPSS 软件行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ²检验；多因素分析采用二元Logistic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1  两组妊娠活产率比较

观察组活产率为82.5%（66/80），对照组活产率为63.8%（51/80），观察组活产率显著高于对照组，差异具有统计学意义（χ²=7.14，P=0.008）。

2.2  两组早产发生率比较

观察组早产发生率为10.0%（8/80），对照组早产发生率为23.8%（19/80），观察组早产发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（χ²=5.16，P=0.023）。

2.3  多元分析结果

控制患者年龄、孕次、流产次数等混杂因素后，多元Logistic回归分析显示，使用TNF-α抑制剂是活产率提高独立保护因素（OR=2.87，95%CI：1.32～6.23，P=0.008），同时是早产发生的独立保护因素（OR=0.36，95%CI：0.14～0.91，P=0.031）。新生儿出生体重及Apgar评分观察组均优于对照组（P<0.05）。

3. 讨论

免疫相关性RSA发病机制与母胎界面免疫失衡密切相关。正常妊娠状态下，母体免疫系统对半同种异体的胎儿抗原产生特异性耐受，Th1/Th2细胞因子平衡向Th2方向偏移，从而维持妊娠。TNF-α作为典型的Th1类炎症细胞因子，其异常升高可激活自然杀伤细胞、诱导滋养层细胞凋亡、破坏子宫内膜容受性，是导致流产的重要机制之一。

结果显示，在IVIG+HEP基础上联用TNF-α抑制剂可显著提高活产率（82.5% vs. 63.8%），并降低早产发生率（10.0% vs. 23.8%），与既往个案报道及小样本研究的趋势一致。其机制可能在于：TNF-α抑制剂可特异性中和过量TNF-α，纠正母胎界面Th1/Th2失衡，保护滋养层细胞免受炎性损伤；同时联合IVIG的免疫调节作用及HEP的改善胎盘微循环效应，三药协同，多靶点共同维护正常妊娠进程，从而降低早产风险。

4.结论

抗TNF-α抑制剂联合静脉注射免疫球蛋白与低分子肝素的三联疗法，可显著提高免疫相关性复发性流产患者的活产率、有效降低早产风险，临床疗效优于IVIG+HEP二联方案，具有较高的临床推广价值。

参考文献

[1] Mekinian A, Alijotas-Reig J, Carbone F, et al. Refractory obstetrical antiphospholipid syndrome: features, treatment and outcome in a European multicenter retrospective study[J]. Autoimmunity Reviews, 2017, 16(7): 730-734.

[2]  中华医学会妇产科学分会产科学组. 复发性流产诊治的专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2022, 57(9): 653-667.

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