基于风险评估的制药企业清洁策略研究

刘月寒（一作）、徐微（二作）

江苏德源药业股份有限公司

江苏省连云港市

222047

摘要：清洁策略是制药企业质量管理体系中防控交叉污染和保障药品质量的重要技术与管理手段。本文在系统梳理制药企业清洁策略内涵的基础上，重点分析了清洁验证在共线生产条件下的实践应用及其在防止交叉污染中的关键作用，并从产品特性、设备与工艺特性以及生产组织方式三个维度，探讨了清洁策略风险评估的方法与实施要点。

关键词：制药企业；清洁策略；质量风险管理；清洁验证

1 引言

清洁策略是制药企业药品质量管理体系中的关键组成部分，根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及 EU GMP 的相关要求，清洁策略应覆盖设备、设施、工具及生产环境，并贯穿设计、运行和维护全过程^[1]。通过建立符合《清洁验证技术指南》要求的基于风险驱动原则建立科学验证体系，解决因清洁程序缺陷导致的交叉污染风险，可以确保制药企业不仅能够科学评估和控制残留风险，从而持续提升药品生产过程的受控水平和质量保障能力。

2清洁验证与共线生产的实践、应用及防止交叉污染的重要性

2.1 清洁验证在清洁策略中的实践应用

清洁验证是验证清洁策略有效性和可重复性的核心工具，其目的是通过科学方法证明既定清洁程序能够将前批产品残留、清洁剂残留及微生物负荷控制在可接受限度内。在实际应用中，清洁验证通常基于最不利条件原则，综合考虑产品毒性、剂量、溶解性及设备复杂程度，确定代表性产品和设备作为验证对象。通过目视检查、擦拭取样或冲洗取样等方式，对关键位置进行检测，可为清洁效果提供客观证据^[2]。

2.2 共线生产条件下清洁策略的应用

2023年发布的《药品共线生产质量风险管理指南》明确指出，共线生产本身并非禁止性行为，但企业必须基于质量风险管理原则，对产品特性、设备共用程度及清洁能力进行系统评估，并通过有效的清洁策略降低潜在质量风险。

由于不同产品在活性成分理化性质、毒性水平、给药途径及工艺复杂性等方面存在显著差异，共线生产条件下的清洁策略不宜采取“一刀切”的管理方式。《药品共线生产质量风险管理指南》强调，应结合产品毒理学数据和临床使用特征，建立产品风险分级管理机制，并据此确定差异化的清洁限度和清洁方法。同时，对设备结构复杂、清洁难度较高的生产线，应通过设备分组、专线使用或生产顺序优化等方式，降低高风险产品对后续生产的影响^[3]。

3基于清洁验证制药企业清洁策略风险评估措施

3.1 基于最不利条件原则的清洁风险识别措施

在清洁验证框架下，基于最不利条件原则开展风险评估，是确保清洁策略有效性的核心措施之一。2025年1月发布的《清洁验证技术指南》明确指出，清洁验证应以风险为导向，优先覆盖最难清洁、潜在风险最高的情形，以验证清洁程序在极端条件下的有效性和稳健性。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》亦要求清洁验证应能够代表最不利状况，从而确保清洁控制的全面性和可重复性。风险评估过程中，应综合考虑产品活性、毒性、治疗剂量、溶解性及粘附性等因素，优先选取高风险产品作为验证代表；同时识别设备中结构复杂、易形成残留的部位，如死角、密封面及连接接口，从而提高清洁策略的安全裕度，避免因风险识别不足而导致的交叉污染隐患。

3.2 基于残留限度设定的清洁风险评估措施

残留限度的科学设定是清洁验证风险评估的重要内容，也是清洁策略合理性的直接体现。依据 GMP 要求，企业应采用基于健康暴露的风险评估方法，对产品残留可能对患者造成的风险进行量化分析。在实践中，需结合基于健康暴露限度、基于药物活性成分治疗剂量、基于残留物浓度限度等，评估现行清洁程序是否具备充分的控制能力。对于高活性或低剂量产品，其残留限度通常较低，对清洁效果和检测灵敏度提出更高要求。通过将残留限度与实际检测结果进行对比分析，企业可识别清洁控制的薄弱环节，并据此优化清洁方法、清洁频次或检测手段，使清洁策略真正建立在科学风险评估基础之上。

3.3 基于验证结果趋势分析的动态风险评估措施

清洁验证不应被视为一次性确认活动，而应作为持续风险评估的重要数据来源。企业在实施清洁验证后，应系统收集并分析验证结果、日常清洁监测数据及偏差记录，开展趋势分析以识别潜在风险变化。若清洁残留水平呈上升趋势，或不同批次间结果波动增大，应视为风险信号，及时启动再评估并采取纠正措施。此外，当发生产品变更、设备改造或生产组织方式调整时，应基于既有验证数据重新评估清洁策略的适用性。

4基于风险评估的制药企业清洁策略

4.1 基于风险分级的差异化清洁策略设计

在完成系统性风险评估后，制药企业应依据风险分级结果构建差异化清洁策略。对于高风险产品或高风险设备，应制定更严格的清洁程序，如增加清洁步骤、提高清洁频次或采用更高效的清洁方法；而对低风险情形，则可在满足法规要求的前提下优化清洁资源配置。通过风险分级管理，可避免清洁策略过度保守或控制不足的问题，实现质量保证与运营效率之间的平衡。

4.2 基于风险评估结果的清洁验证策略优化

风险评估结果应直接指导清洁验证策略的制定与优化。在验证设计中，应优先选择风险最高的产品、设备和工艺作为验证对象，确保验证结论具有代表性和覆盖性。对于高风险场景，可采用更严格的采样方式和检测方法，以提高残留检测的灵敏度和可靠性。同时，清洁验证不应被视为一次性活动，而应根据风险变化情况进行周期性回顾和再验证。

4.3 基于持续改进的清洁策略风险管理机制

基于风险评估的清洁策略应建立持续改进机制，以适应产品、工艺和法规环境的变化。企业可通过偏差管理、趋势分析和年度质量回顾等手段，对清洁相关数据进行系统分析，识别风险变化信号。当出现新产品引入、工艺变更或设备改造时，应及时开展再评估并更新清洁策略。此外，结合信息化管理工具，可提升风险识别的及时性和数据完整性。

4.4 基于全生命周期理念的清洁工艺系统化管理

依据 ISPE 对清洁验证生命周期的界定，清洁过程的管理应从传统的“验证事件”转向“持续控制体系”，并在设计、确认及持续监控三个阶段形成系统化、可追溯的管理闭环。在这一框架下，清洁工艺不再被视为单一验证活动，而是作为设备与产品生命周期中的关键控制要素，其风险特征需在持续运行中不断识别、量化并动态更新。首先，在工艺设计与确认阶段，应明确产品特性、设备材质、残留危害水平及交叉污染风险，并据此建立科学的可接受残留限度和清洁策略。进入商业化生产后，偏差、变更及异常趋势成为维持控制状态的核心信号源，任何涉及设备结构变化、清洁剂成分调整、工艺参数波动或产品切换的变更均需按照清洁生命周期原则开展影响评估，确保清洁能力未被削弱。其次，通过建立数据驱动的持续监控机制，对关键残留指标、取样点测定结果及清洁周期效率进行趋势分析，可及时发现潜在性能下降或风险累积，支持基于科学证据的再验证决策。最后，将风险评估逻辑嵌入变更管理、偏差处理与CAPA系统，可促进清洁控制从被动验证向主动管理转变，形成持续、稳健且可审计的生命周期管理体系。

5结束语

清洁策略作为制药企业质量管理体系的重要组成部分，其有效性直接关系到交叉污染防控和药品质量安全。本文从清洁验证实践、风险评估方法及风险导向清洁策略构建等方面进行了系统分析，强调了将风险管理理念贯穿清洁策略全生命周期的重要性。通过实施基于风险分级的差异化清洁控制、动态优化清洁验证方案并建立持续改进机制，制药企业能够在符合法规要求的同时，实现质量保障与生产效率的协同提升。

参考文献

[1]汪达. 药品共线生产中的清洁验证与风险管控[J].流程工业,2025,(12):22-23.

[2]Armeanu Ș D ,Gherghina C Ș ,Andrei V J , et al. Exploring connectedness among clean energy, cleantech, and climate change: empirical evidence in the wake of contemporary asymmetrical crisis[J].Mitigation and Adaptation Strategies for Global Change,2025,30(6):49-49.

[3] 国家药监局核查中心发布《清洁验证技术指南》[J].流程工业,2025,(02):78.

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