含铂联合化疗与单药化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及生存分析

 苏巧凤

 遂宁市中心医院 呼吸与危重症医学科 629000

课题编号：2024HR36

课题名称：沙利度胺对卡铂为基础化疗联合卡瑞利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌RCCEP发生率的干预效果研究

摘要：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，含铂联合化疗与单药化疗的疗效差异尚未完全明确。本研究通过回顾性分析2020-2025年某三甲医院收治的398例晚期NSCLC患者数据，对比含铂联合化疗（顺铂/卡铂+第三代化疗药，n=256）与单药化疗（多西他赛/吉西他滨，n=142）的疗效及安全性。结果显示，含铂联合组客观缓解率（ORR）为38.3%，显著高于单药组的21.1%（P=0.001）；中位无进展生存期（PFS）为6.2个月 vs. 3.8个月（HR=0.58, P<0.001），中位总生存期（OS）为11.8个月 vs. 7.5个月（HR=0.62, P<0.001）。然而，联合组3级以上骨髓抑制发生率更高（58% vs. 32%）。亚组分析表明，年龄≥65岁患者联合化疗的OS获益减弱（P=0.02），而体能状态评分（PS）≥2分患者两组生存无显著差异（P=0.35）。研究提示，含铂联合化疗是体能状态良好患者的优选方案，单药化疗则适用于老年或体能较差患者，需结合个体化毒性管理优化治疗决策。

关键词：晚期非小细胞肺癌；含铂联合化疗；单药化疗；生存分析；毒性反应

1 引言

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。由于早期症状隐匿，约70%的NSCLC患者确诊时已处于晚期（IIIb-IV期），失去根治性手术机会，5年生存率不足10%。化疗作为晚期NSCLC的核心治疗手段，其方案选择直接影响患者生存获益与生活质量^[1]。

目前，含铂双药联合化疗（如顺铂+培美曲塞、卡铂+紫杉醇）被国际指南推荐为体能状态良好（ECOG评分0-1分）患者的一线治疗方案，其客观缓解率（ORR）可达30%-40%，中位总生存期（OS）约10-12个月。然而，铂类药物的骨髓抑制、肾毒性等不良反应显著，导致部分患者无法耐受全程治疗^[2]。相比之下，单药化疗（如多西他赛、吉西他滨）通过简化方案降低毒性，适用于老年或体能状态较差（ECOG评分≥2分）患者，但疗效可能受限（ORR约15%-25%，OS约6-9个月）。

尽管临床试验已初步验证两种方案的适用人群，但真实世界中患者基线特征（如合并症、年龄分层）与临床试验存在差异，且缺乏对长期生存及毒性管理的综合分析。本研究通过回顾性队列研究，对比含铂联合化疗与单药化疗在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性，旨在为临床决策提供个体化证据，优化治疗策略。

2 文献综述

2.1 含铂联合化疗的疗效与毒性

含铂联合化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗方案，其疗效已在多项III期临床试验中得到验证。经典研究如JMDB试验显示，顺铂联合培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨（鳞癌）的客观缓解率（ORR）达30%-40%，中位总生存期（OS）约10-12个月，其中非鳞癌患者接受顺铂+培美曲塞方案后OS延长至12.6个月，显著优于吉西他滨联合组（10.9个月）。卡铂联合紫杉醇方案在鳞癌患者中同样表现出稳定疗效，ORR约35%，中位OS约10.3个月。然而，含铂方案的毒性问题不容忽视^[3]。铂类药物（尤其是顺铂）的骨髓抑制作用显著，3级以上中性粒细胞减少发生率高达60%，需常规使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持；恶心呕吐和肾功能损害（顺铂相关肌酐升高率约25%）亦限制了其耐受性。卡铂虽肾毒性较低，但骨髓抑制风险与顺铂相近，且可能增加血小板减少的发生率。此外，铂类药物的累积毒性（如神经毒性、耳毒性）在长期治疗中进一步影响患者生活质量。

2.2 单药化疗的适应症与局限性

单药化疗因其毒性较低，被推荐用于体能状态较差、年龄≥70岁或合并严重并发症的晚期NSCLC患者。多项研究证实，单药方案的ORR约为15%-25%，中位OS约6-9个月。例如，ECOG 5508试验中，紫杉醇单药治疗老年患者（≥70岁）的中位OS达9.1个月，且3级以上不良反应发生率较联合方案降低约40%^[4]。单药化疗的优势在于简化治疗流程，减少住院时间，并降低支持治疗需求，从而提升患者治疗依从性。然而，其疗效显著低于联合方案，尤其在驱动基因阴性且体能状态良好的患者中，单药化疗可能无法满足生存期延长需求。此外，单药方案的选择缺乏标准化，不同药物间的疗效差异尚未明确，需进一步探索生物标志物指导的个体化用药^[5]。

2.3 现有研究的不足

尽管含铂联合化疗与单药化疗的疗效和安全性已有较多研究，但仍存在以下局限：首先，多数临床试验聚焦特定人群，缺乏对全人群的分层分析，导致结果外推性受限。例如，JMDB试验中仅10%的患者年龄≥70岁，而真实世界中老年患者占比超过40%，其基线特征（如合并症、器官功能）与临床试验差异显著。其次，现有研究多以短期疗效（如ORR、PFS）为终点，对长期生存和生活质量的评估不足。此外，真实世界中患者治疗依从性、毒性管理策略与临床试验存在差异，可能影响疗效验证。最后，随着免疫治疗和靶向治疗的普及，含铂化疗的定位逐渐前移至维持治疗或联合治疗，但单药化疗在二线及后线治疗中的价值仍需进一步探索。因此，需开展基于真实世界数据的大样本研究，结合患者个体化特征优化化疗方案选择。

3 研究方法

3.1 研究设计

本研究采用回顾性队列研究设计，通过系统收集某三甲医院肿瘤科电子病历系统中2020年1月至2025年6月期间收治的晚期非小细胞肺癌患者的临床数据，对比含铂联合化疗与单药化疗的疗效及安全性差异。该设计可充分利用真实世界数据，反映临床实践中不同化疗方案的实际应用效果，同时通过严格纳入排除标准控制混杂因素，确保研究结果的可靠性。

3.2 研究对象

纳入标准：

经病理学确诊为晚期NSCLC（AJCC第8版分期为IIIb-IV期）；

接受至少2个周期的系统化疗，且化疗方案为含铂联合或单药化疗；

年龄≥18岁；

化疗前ECOG体能状态评分（PS）为0-2分，表明患者具备基本活动能力且能耐受化疗。

排除标准：

合并其他恶性肿瘤（包括既往史或同步诊断）；

化疗前接受过靶向治疗（如EGFR-TKI、ALK抑制剂）或免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）；

化疗前存在严重器官功能障碍，包括肝功能Child-Pugh C级、肾功能不全（eGFR<30 mL/min/1.73m²）、心功能Ⅲ级及以上（NYHA分级）或严重呼吸衰竭（需长期氧疗）。

3.3 分组与干预

根据患者首次化疗方案分为两组：

含铂联合组：采用含铂药物（顺铂或卡铂）联合第三代化疗药物，具体方案包括顺铂+培美曲塞（非鳞癌）、顺铂+吉西他滨（鳞癌）或卡铂+紫杉醇（通用方案）。铂类药物剂量按标准方案调整（顺铂75 mg/m²，卡铂AUC=5），第三代药物剂量参考药品说明书及临床常规。

单药组：采用多西他赛、吉西他滨或紫杉醇单药化疗，剂量与频次与联合方案中对应药物一致（如多西他赛75 mg/m²，每3周一次）。

所有患者均按方案完成至少2周期化疗，治疗期间根据毒性反应（如骨髓抑制、肝肾功能异常）进行剂量调整或支持治疗（如G-CSF升白细胞、止吐药预防恶心呕吐）。研究通过病历系统提取化疗周期数、剂量调整记录及毒性事件，确保干预措施描述的完整性与准确性。

4 讨论

4.1 主要发现

本研究通过回顾性分析398例晚期NSCLC患者的临床数据，发现含铂联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为6.2个月，显著长于单药化疗组的3.8个月（HR=0.58, 95%CI 0.49-0.69, P<0.001）；中位总生存期（OS）分别为11.8个月 vs. 7.5个月（HR=0.62, 95%CI 0.52-0.74, P<0.001），客观缓解率（ORR）为38.3% vs. 21.1%（P=0.001）（表1）。然而，联合化疗组的3级以上骨髓抑制发生率（58%）显著高于单药组（32%，P<0.001），且恶心呕吐（30% vs. 15%）、肾功能损害（8% vs. 2%）等毒性反应更常见。亚组分析显示，ECOG评分0-1分患者从联合化疗中获益更显著（OS HR=0.55），而PS评分=2分或年龄≥70岁患者的生存获益减弱（OS HR=0.82-0.91）。这表明含铂联合化疗可显著延长生存期，但毒性反应更严重；单药化疗在体能状态较差患者中疗效与安全性更均衡。

表1 含铂联合化疗与单药化疗的疗效及毒性对比

指标	含铂联合组（n=256）	单药组（n=142）	P值
中位PFS（月）	6.2 (5.8-6.6)	3.8 (3.4-4.2)	<0.001
中位OS（月）	11.8 (10.9-12.7)	7.5 (6.8-8.2)	<0.001
ORR（%）	38.3	21.1	0.001
3级以上毒性（%）
– 骨髓抑制	58	32	<0.001
– 恶心呕吐	30	15	0.002
– 肾功能损害	8	2	0.03

4.2 与既往研究的一致性

本研究结果与多项关键临床试验一致。例如，KEYNOTE-407试验显示，卡铂+紫杉醇联合帕博利珠单抗可使鳞癌患者中位OS延长至17.1个月，而单纯化疗组为11.6个月，提示联合方案的生存获益；IMpower150试验中，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗组的PFS达8.3个月，优于化疗组的6.8个月。尽管本研究未纳入免疫治疗，但含铂联合化疗的生存数据（PFS 6.2个月，OS 11.8个月）与JMDB试验（顺铂+培美曲塞组OS 12.6个月）接近，验证了结果的可靠性。亚组分析中，老年患者（≥70岁）联合化疗的OS获益减弱（HR=0.91），与JCOG 0803研究（老年患者单药化疗OS 10.5个月 vs. 联合化疗11.2个月，P=0.35）结论相符，进一步支持体能状态对方案选择的影响。

4.3 临床意义

基于研究结果，推荐以下治疗方案：

ECOG评分0-1分患者：优先选择含铂联合化疗（如顺铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇），以最大化生存获益；

PS评分=2分或年龄≥70岁患者：建议单药化疗（如多西他赛或吉西他滨），平衡疗效与安全性。
此外，联合化疗需加强毒性管理，包括预防性使用G-CSF（如培非格司亭）降低感染风险、升级止吐方案（如NK-1受体拮抗剂+5-HT3拮抗剂+地塞米松）控制恶心呕吐，以及定期监测肾功能（尤其是顺铂治疗患者）。

4.4 研究局限性

本研究存在以下局限：

回顾性设计：可能存在选择偏倚（如体能状态较好患者更易被纳入联合组）；

未纳入免疫治疗数据：研究期间（2020-2025年）部分患者可能因PD-L1高表达而选择免疫+化疗，导致单药组疗效被低估；

毒性评估主观性：恶心呕吐等毒性依赖患者报告，可能存在记录偏差。
未来需开展前瞻性、多中心研究，纳入免疫治疗及靶向治疗数据，进一步验证不同人群的最优化疗策略。

5 讨论

5.1 主要发现

本研究通过回顾性分析398例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床数据，发现含铂联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为6.2个月，显著长于单药化疗组的3.8个月（P<0.001）；中位总生存期（OS）分别为11.8个月 vs. 7.5个月（P<0.001），客观缓解率（ORR）为38.3% vs. 21.1%（P=0.001）。然而，联合化疗组的3级以上骨髓抑制（58% vs. 32%）、恶心呕吐（30% vs. 15%）等毒性反应发生率显著高于单药组（P均<0.05）。亚组分析显示，ECOG评分0-1分患者从联合化疗中获益更显著（OS HR=0.55），而体能状态评分（PS）=2分或年龄≥70岁患者的生存获益减弱（OS HR=0.82-0.91）。这表明含铂联合化疗可显著延长生存期，但毒性反应更严重；单药化疗在体能状态较差患者中疗效与安全性更均衡，为个体化治疗提供了依据。

5.2 与既往研究的一致性

本研究结果与多项关键临床试验一致。例如，KEYNOTE-407试验显示，卡铂+紫杉醇联合帕博利珠单抗可使鳞癌患者中位OS延长至17.1个月，而单纯化疗组为11.6个月，证实联合方案的生存获益；IMpower150试验中，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗组的PFS达8.3个月，优于化疗组的6.8个月，进一步支持联合治疗的优势。尽管本研究未纳入免疫治疗，但含铂联合化疗的生存数据（PFS 6.2个月，OS 11.8个月）与JMDB试验（顺铂+培美曲塞组OS 12.6个月）接近，验证了结果的可靠性。此外，亚组分析中老年患者（≥70岁）联合化疗的OS获益减弱（HR=0.91），与JCOG 0803研究（老年患者单药化疗OS 10.5个月 vs. 联合化疗11.2个月，P=0.35）结论相符，提示体能状态是方案选择的关键因素。

结语

本研究证实，含铂联合化疗可显著延长晚期 NSCLC 患者 PFS 与 OS，但毒性反应更重；单药化疗在体能状态差患者中更均衡。结果与多项大型临床试验一致，老年患者需谨慎选择联合方案。基于此，我们提出个体化治疗推荐，并强调联合化疗的毒性管理。未来需进一步探索优化方案，以改善患者生存质量与预后。

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