LPAR5基因表达与甲状腺乳头状癌临床病理特征相关性分析

俞艳
南京医科大学附属泰州市人民医院病理科225300

摘要：溶血磷脂酸受体5（LPAR5）是G蛋白偶联受体超家族的重要成员，通过介导溶血磷脂酸信号通路，调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等生物学过程。甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌最主要的病理亚型，发病率逐年上升，部分患者容易出现淋巴结转移和远期复发，现有的诊断和预后评估分子标志物存在一定的局限性。近年来的研究表明，LPAR5在PTC组织中表达异常高，其表达水平同PTC肿瘤大小、颈部淋巴结转移、TNM分期等不良临床病理特征有密切联系。机制研究表明，LPAR5可以激活PI3K/AKT、Rho/ROCK等经典的肿瘤信号通路，从而调节PTC细胞的上皮间质转化、增殖和侵袭转移。

关键词：甲状腺乳头状癌；LPAR5；溶血磷脂酸受体；淋巴结转移；

引言：甲状腺癌是临床最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近三十年来全球发病率持续大幅上升，涨幅达300%，是目前发病率增长最快的实体恶性肿瘤之一。我国甲状腺癌的发病形势也十分严峻，每年新发病例超过22万，而且以每年20%左右的速度递增，严重威胁国民身体健康，加重公共卫生医疗负担。目前临床PTC术前诊断主要依靠高分辨率甲状腺超声和超声引导下细针穿刺细胞学检查（FNAB），但是FNAB存在明显的诊断盲区，约15%~30%的穿刺样本不能明确良恶性诊断，对应Bethesda III/IV类病变，容易造成过度手术治疗或者诊断延误等临床问题。

1. LPAR5基因与蛋白生物学特征

2.1 LPAR5分子结构与基因定位

LPAR5属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族内皮分化基因（Edg）家族，是溶血磷脂酸受体家族的重要亚型。人类LPAR5基因位于12号染色体短臂13.31区（12p13.31），基因全长约7.5kb，有3个外显子和2个内含子，编码含372个氨基酸残基的多肽链，成熟蛋白分子量约为41kDa。

1.2 LPAR5在LPA信号通路中的核心功能

LPAR5的G蛋白偶联特性具有高度特异性，与主要偶联Gi/o通路的LPAR1、偶联Gq通路的LPAR2不同，LPAR5主要偶联G12/13和Gq家族G蛋白，通过多种下游通路产生不同的生物学效应。其一，通过G12/13激活Rho/ROCK信号通路，调控细胞骨架重排，改变细胞形态和运动能力，介导细胞迁移侵袭；其二，通过Gq激活PLC-IP3-Ca²⁺通路，调控细胞内钙离子浓度和PKC活性，参与细胞代谢调控；其三，通过β-arrestin非G蛋白依赖通路激活MAPK/ERK、PI3K/AKT核心肿瘤通路，调控细胞增殖、存活和凋亡，该通路也是其在PTC中发挥促癌作用的核心机制。

1.3 LPAR5组织表达分布特征

正常人体组织中LPAR5的表达具有明显的组织特异性，mRNA水平检测发现，其在神经系统、免疫系统组织中高表达，大脑皮层、海马体、脾脏、淋巴结、胸腺等，在心脏、肝脏、肾脏等实质脏器中呈低表达状态。

在肿瘤组织中LPAR5的表达模式存在明显异常，肿瘤特异性差异也存在。在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌等大多数实体肿瘤中，LPAR5呈高表达，起保守的促癌作用；但在肝细胞癌、结直肠癌中表达模式存在异质性，解长佶等（2022）对LPAR家族多亚型的对比研究发现，肝细胞癌中LPAR5 mRNA表达水平显著低于癌旁组织，发挥抑癌作用，与大多数肿瘤中LPAR5的促癌作用形成鲜明对比，结直肠癌中表达差异与肿瘤分子亚型、微环境密切相关^[1]。
2. LPAR5在恶性肿瘤中的研究进展

2.1 LPAR5泛肿瘤促癌机制

目前多项泛肿瘤研究已经确定了LPAR5的主要促癌机制，主要集中在四个方面。

促进肿瘤细胞增殖存活，LPAR5激活PI3K/AKT、MAPK/ERK通路，加快肿瘤细胞周期，抑制细胞凋亡，维持肿瘤细胞无限增殖特性。在PTC相关的体外实验中，LPAR5激活会明显提高Akt、P70S6K1磷酸化水平，促进肿瘤增殖，而LPAR5特异性拮抗剂可以浓度依赖性抑制PTC细胞增殖。赵伟君等（2021）对上述机制进行了进一步的细化，证明LPAR5可以激活PI3K催化亚基p110β，促进细胞膜磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸的生成，进而招募Akt蛋白完成磷酸化激活，启动下游mTOR、P70S6K1信号级联反应，最终促进甲状腺癌细胞增殖和迁移^[2]。

二是诱导肿瘤上皮间质转化（EMT），增强侵袭转移能力。LPAR5激活Rho/ROCK通路重塑细胞骨架，下调上皮标志物E-cadherin表达，上调间质标志物Vimentin、Snail表达，诱导肿瘤细胞获得间质细胞特性，运动和侵袭能力显著提高，促进肿瘤局部浸润和远处转移。

三是促进肿瘤血管生成，LPA-LPAR5轴可上调VEGF、IL-8等促血管生成因子的表达，促进肿瘤新生血管的形成，为肿瘤的增殖、转移提供营养支持。

四是重塑肿瘤免疫微环境，杨明慧等（2024）用WGCNA加权基因共网络分析、机器学习模型构建等生物信息学手段证明LPAR5是调节卵巢癌免疫抑制微环境的关键分子，下调LPAR5表达可以显著重塑肿瘤免疫微环境、抑制肿瘤进展，证实了LPAR5参与肿瘤免疫调控的核心作用，促进肿瘤进展^[3]。

2.2 LPAR5的肿瘤功能异质性特征

LPAR5不是单一促癌分子，在不同的肿瘤中存在功能特异性。周芯夷等（2025）首次证实了LPAR1/LPAR5是GPRC5D的潜在GPCR伴侣蛋白，可以和GPRC5D形成蛋白复合物，调控多发性骨髓瘤细胞膜表面GPRC5D的细胞内化和膜表面表达，进而介导GPRC5D CAR-T治疗中靶抗原丢失和肿瘤复发，明确了LPAR5在血液肿瘤靶向治疗耐药中的新作用^[4]。

在卵巢癌中，LPAR5被证实是核心免疫治疗靶点，敲低LPAR5可以显著抑制卵巢癌细胞的存活，靶向LPAR5的CAR-T细胞可以特异性杀伤卵巢癌细胞，具有良好的免疫治疗转化潜力^[5]。

2.3 LPAR5在甲状腺乳头状癌中的基础研究现状

LPAR5在PTC中的研究起步较晚，但是成果明确，已经完成了生物信息学筛选、细胞模型验证、临床样本检测的系统性研究。张鑫雯等（2025）通过TCGA、GEO公共数据库以及临床样本展开系统性生物信息学分析，得出LPAR5在甲状腺癌组织中显著高表达，癌旁组织低表达，LPAR5高表达患者总生存期比低表达患者好

细胞实验发现LPAR5在不同的PTC细胞系中表达存在异质性，TPC-1细胞中高表达，WRO细胞中低表达，推测与细胞系BRAF基因突变状态等遗传背景差异有关。大样本临床组织验证表明，168对PTC和癌旁组织的显色原位杂交、免疫组化检测结果一致，PTC组织中LPAR5 mRNA、蛋白阳性表达率分别为76.2%、72.6%，显著高于癌旁组织的22.0%、19.6%，从转录和翻译层面明确了LPAR5在PTC中的异常高表达特征，为后续临床病理相关性分析打下了基础。

3. LPAR5表达与PTC临床病理特征的相关性

3.1 与患者年龄、性别的相关性

年龄、性别是PTC公认的流行病学危险因素，女性发病率明显高于男性，年轻患者淋巴结转移风险更高。目前临床研究数据表明，LPAR5 mRNA和蛋白表达水平在不同年龄分层（<55岁、≥55岁）、不同性别的PTC患者中没有显著统计学差异（P>0.05）。该结果说明LPAR5在PTC中异常高表达是肿瘤发生发展的普遍性分子改变，不依赖患者的年龄、性别等基线临床特征，具备成为普适性肿瘤标志物的基础条件。

2.2 与肿瘤大小的相关性

肿瘤最大直径是PTC T分期判定、手术方案选择的重要指标。临床亚组分析表明，肿瘤直径大于2cm的PTC患者LPAR5 mRNA和蛋白表达水平明显高于肿瘤直径小于等于2cm的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。该临床结果与体外功能实验高度吻合，LPAR5可以激活PI3K/AKT通路促进PTC细胞增殖，加快肿瘤体积增大，说明LPAR5高表达可以促进PTC原发肿瘤生长，是肿瘤进展的重要驱动因素。

2.3 与颈部淋巴结转移的相关性

颈部淋巴结转移是PTC复发风险分层、辅助治疗决策的重要依据，也是LPAR5与PTC相关性研究的主要指标。临床数据显示，伴颈部淋巴结转移的PTC患者LPAR5 mRNA、蛋白阳性表达率比无淋巴结转移的患者高（P<0.05），说明LPAR5高表达与PTC淋巴结转移存在正向联系。

3.4 与TNM分期及远处转移的相关性

TNM分期是评价PTC肿瘤发展程度、预判预后的主要标准。临床研究结果表明，III、IV期高分期PTC患者的LPAR5 mRNA、蛋白表达水平明显高于I、II期低分期患者（P<0.05），说明LPAR5表达水平与PTC临床分期呈正相关，可以反映肿瘤整体进展程度。但是现有的研究中远处转移（M1期）病例样本量较少，还没有明确LPAR5表达与PTC远处器官转移的相关性，是目前研究的不足，需要后续大样本研究来补充完善。

4. LPAR5调控PTC进展的信号通路机制

4.1 LPAR5/PI3K/AKT信号轴

LPAR5/PI3K/AKT是目前PTC中研究最明确、最核心的信号通路。PTC组织样本检测证实，LPAR5在BRAF V600E突变型PTC中高表达，且可被LPA特异性激活。激活后的LPAR5可以直接诱导PI3K活化，促进细胞内PIP3的生成，进而激活下游的Akt和P70S6K1蛋白的磷酸化修饰。用LPAR5特异性拮抗剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂干预后，下游蛋白磷酸化水平明显降低，可以有效地抑制PTC细胞的增殖和迁移。该通路全面阐述了LPAR5促使PTC恶性发展的重要分子机制，是其临床转化研究的重要理论依据。

4.2 LPAR5/Rho/ROCK信号通路

目前还没有专项研究证明LPAR5/Rho/ROCK通路在PTC中的作用，但是泛肿瘤研究已经证明该通路是LPAR5调控细胞迁移的重要通路。LPAR5偶联的G12/13蛋白可以激活RhoGEF，使RhoA活化，激活下游的ROCK激酶，从而调节肌动蛋白细胞骨架的重组，提高肿瘤细胞的运动和侵袭能力。根据PTC淋巴结转移的临床相关性结果，可以推测该通路和PI3K/AKT通路协同作用，共同介导PTC细胞侵袭转移，该推测可以作为后续PTC机制研究的重要方向。

4.3 LPAR5的表观遗传调控机制

近年表观转录组学研究发现，RNA m6A修饰可以精确地调控LPAR5的表达稳定性。研究发现PARP1可以调节METTL3的转录活性，METTL3作为m6A甲基转移酶的核心成分，可以以m6A修饰的方式调控LPAR5 mRNA的翻译效率和稳定性，参与肿瘤恶性表型的调控。该机制已经在宫颈癌、肺癌中得到验证，没有在PTC中开展针对性研究，为阐释PTC中LPAR5异常高表达的上游调控机制提供了新的思路，也为PTC精准干预提供了新的靶点。

结论：LPAR5是重要的溶血磷脂酸受体，它具有独特的分子结构和信号传导功能，参与恶性肿瘤的发生发展。已有研究显示，LPAR5在PTC组织中表达量较高，其表达水平同肿瘤增大、颈部淋巴结转移、高TNM分期等不良临床病理特征有密切联系，可以经由激活PI3K/AKT核心通路来调控PTC细胞的增殖、侵袭和转移，是PTC恶性发展的重要推动分子，在PTC精准诊断、预后判定以及靶向治疗方面有着广阔的应用前景。但是目前该领域研究还处在初步探索阶段，存在研究样本少、机制研究浅显、临床证据不足等许多不足。未来可以从以下方面开展研究，开展多中心、大样本前瞻性队列研究，统一LPAR5检测和判读标准，明确其临床诊断和预后价值。

参考文献：

[1]解长佶.LPAR6、LPAR5在肝细胞癌发生发展中的作用及相关机制研究[D].苏州大学,2022.

[2]赵伟君.LPAR5通过激活PI3K催化亚基p110β促进甲状腺乳头状癌增殖和迁移[D].河北北方学院,2021.

[3]杨明慧.以WGCNA筛查免疫相关基因发现LPAR5可作为卵巢癌免疫治疗的分子靶点[D].广东工业大学,2024.

[4]周芯夷.LPAR1/LPAR5在靶向GPRC5D CAR-T治疗多发性骨髓瘤中介导靶抗原丢失的相关基础研究[D].中国人民解放军海军军医大学,2025.

[5]张鑫雯.甲状腺乳头状癌中LPAR5基因表达与其临床病理的相关性研究[D].南华大学,2025.

[6]孙小雅.PARP1调节METTL3的转录活性影响LPAR5 m6A修饰参与肿瘤放射敏感性的调控作用及其机制研究[D].南华大学,2022.

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