一例由哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗AECOPD引起的血小板减少的病例分析

马莉¹    张福杰²

1青海省人民医院药学部  西宁市   810007

2青海大学附属医院药学部  西宁市   810007

【摘要】 目的：提高对药物哌拉西林钠他唑巴坦钠导致患者血小板减少的不良反应的辨识度及处置措施，以期为临床关于药物不良反应的识别和处置提供新思路和参考，以确保患者用药的安全和有效。方法：临床药师通过参与一例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗AECOPD从而引起患者血小板减少的病例分析，筛查患者住院期间所用药物，并结合相关文献。评估了该不良反应与哌拉西林钠他唑巴坦钠的关系及可能的发生机制。结果：患者突发性血小板减少与使用哌拉西林钠他唑巴坦钠具有相关性，评价结果为很可能。经停药及对症治疗后患者血小板计数基本恢复正常，症状好转出院。结论：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠可能导致血小板减少症，临床在应用哌拉西林钠他唑巴坦钠时应提高警惕，加强用药监护，定期监测血常规，保障患者用药安全、有效。

【关键词】哌拉西林钠他唑巴坦钠；AECOPD；血小板减少；不良反应

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是一种急性事件，通常是指慢阻肺患者的呼吸困难和（或）咳嗽、咳痰症状加重，症状恶化发生在14天内，也可能伴呼吸急促和（或）心动过速。AECOPD诱因包括呼吸道细菌、病毒、非典型病原体等感染及吸烟、环境污染等肺内外合并症或并发症，其中，细菌感染是AECOPD常见诱因^[1]。因此，此时通常需要使用抗菌药物进行抗感染治疗，其中哌拉西林钠他唑巴坦钠是治疗AECOPD常用抗菌药物之一。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和 β内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠以8:1的比例配伍而成的一种复方制剂，两者配伍能使耐药菌恢复敏感性，尤其对革兰阴性杆菌所致感染效果显著^[2,3]，美国胸科学会 /感染学会指南把该药推荐为治疗常见感染首选抗菌药物之一^[4]。查阅说明书，该药物可导致血液系统相关不良反应，如血小板减少症、粒细胞减少症等；不仅如此，也有相关文献对此不良反应进行了报道^{[5,6,7,8,9,10,11,12]}。

本文旨在通过查阅相关文献，对一例使用哌拉西林钠他唑巴坦钠药物从而引起血小板减少的病例进行了分析和讨论，在患者使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的整个治疗过程应密切关注，以提高对哌拉西林钠他唑巴坦钠发生不良反应的辨识度，做好其不良反应的处置措施，以期为临床关于药物不良反应的识别和处置提供新思路和参考，以确保患者用药的安全和有效。

1. 病史资料

患者，男，82岁，身高体重（卧床）未测。此次因“咳嗽、咳痰10⁺年，气紧3年，加重3天”于2023年5月6日入院。5⁺年前，患者因“反复咳嗽咳痰伴呼吸困难”于我院住院治疗，期间诊断为慢性阻塞性肺病急性加重期、急性上呼吸道感染、细菌性肺炎伴真菌感染、肾功能异常、高尿酸血症、高脂血症、高血压病3级很高危，予相关治疗（具体不详）好转出院。3年前再次出现气紧，反复在院外住院治疗后好转（具体不详）。3天前，患者受凉后再次出现咳嗽、咳痰，痰呈白色粘痰，量少，不易咳出，伴气紧、喘息，无头晕、头痛、胸闷、胸痛、腹痛、腹泻。为求进一步治疗来我院就诊，以“慢性阻塞性肺病伴有急性下呼吸道感染”收治入院。患者自患病以来，精神、睡眠、饮食均欠佳，大便近3日未解，小便正常，近期体重无明显变化。

既往高血压20⁺年，最高180mmhg/？具体治疗情况不详。糖尿病2⁺年，最高血糖24mmol/l，具体治疗情况不祥。否认食物、药物过敏史。吸烟约60⁺年，2支/日，已戒烟。饮酒（偶尔）50⁺年，50g/日，未戒酒，余无特殊。

入院查体：T:38.2℃，P:116次/分，R：22次/分，BP：159/67mmHg。神志清楚，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及，球结膜无水肿，桶状胸，双侧语颤减弱，叩诊呈过清音，双肺闻及散在湿啰音，双肺呼吸音减弱。心律齐，未闻及心脏瓣膜杂音，腹部平软，无反跳痛、肌紧张、无压痛，双下肢无水肿。急诊实验室检查提示：WBC8.12×10⁹/L，NE%77.6%，PLT151×10⁹/L，CRP35.6mg/L，ESR31mm/h。尿液分析+沉渣镜检：蛋白质+-，隐血+-，余无特殊。肝肾功能，电解质，心谱酶3项，凝血4项+d2聚体等未见明显异常。胸部CT（5.6）：双肺上叶及左肺下叶实性微小结节影；肺气肿，双肺多发肺大泡；右肺上叶沿支气管分布散在斑点影，右肺下叶少许片条影，局部支气管牵拉扩张，双侧胸膜稍增厚。

入院诊断为：1、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD） 2、高血压Ⅲ级 很高危  3、Ⅱ型糖尿病

• 治疗经过

入院后，患者诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期，故经验性予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1）4.5g ivgtt q8h抗感染、盐酸氨溴索注射液祛痰、吸入用布地奈德混悬液抗平喘、二羟丙茶碱注射液及盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液平喘解痉等治疗。D2痰涂片结果回示（白细胞>25/LP，鳞状上皮细胞<10/LP）：查见革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌，未见真菌；D3患者诉咳嗽、咳痰、气紧、喘息症状较前缓解。考虑当前治疗效果可，故继续当前治疗方案。D4患者诉胃部不适，加用注射用奥美拉唑护胃，余无特殊。D6患者诉仍咳嗽咳痰，感气紧，但痰液量减少，听诊双肺呼吸音减弱，双肺闻及散在湿啰音。今日加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎平喘、苏黄止咳胶囊止咳、孟鲁司特钠片降低气道高反应以及氯化钾缓释片补钾。D7患者突发咯血，量约10ml，查体见全身多发散在出血点，立即予注射用毛头蝮蛇血凝酶止血，患者咯血后逐渐出现呼吸困难加重，并再次出现咯血，量大，约100ml。又立即予注射用卡络磺钠、注射用矛头蝮蛇血凝酶止血。并立即行血常规检查，后检验科电话报危急值PLT 1×10⁹/L。立即请血液会诊，经会诊后，以“1、大咯血；2、重度血小板减少 3、慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴下呼吸道感染；4、支气管扩张；5、高血压3级 很高危；6、2型糖尿病”转入血液科继续住院治疗。转科后复查血常规提示：PLT2×10⁹/L。立即予输注血小板纠正血小板减少，予酚磺乙胺止血、甲泼尼龙琥珀酸钠静滴冲击升血小板等治疗。D8患者生命体征平稳，自诉咳嗽、咳痰、气紧，无咯血、血尿、发热等不适。异常血细胞形态学检查结果回示：异常红细胞形态学检查轻度大小不一。综上，考虑可能为哌拉西林钠他唑巴坦钠所致，故立即停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，调整为头孢哌酮钠-舒巴坦钠抗感染，与治疗不变。D8复查血常规提示：PLT87×10⁹/L。D12患者诉咳嗽、咳痰、气紧较前好转，余无特殊。今日拟行骨髓穿刺术，复查血常规结果回示：PLT16×10⁹/L，NE90.3%，WBC9.22×10⁹/L。今日加用咖啡酸片，并输注血小板治疗，余治疗不变。D15患者诉有少量痰中带血，余无特殊。今日骨穿涂片结果回示提示：此部位增生略低，粒细胞分叶＞杆状，血小板减少。继续上述治疗方案。D17患者诉咳嗽、气紧较前好转，仍有咳痰伴少量痰中带血。昨日复查血常规回示：PLT54×10⁹/L，NE90.5%，WBC8.33×10⁹/L。故加用艾曲泊帕乙醇胺片升血小板治疗，余治疗无变化。D19天患者精神可，自诉仍咳嗽咳痰，偶见血丝，今日复查血常规提示PLT250×10⁹/L，余无特殊，继续当前治疗。D23患者诉仍咳嗽咳痰，但未见血丝。今日复查血常规提示PLT191×10⁹/L，现病情平稳，患者及家属要求出院，交代相关出院注意事项予以安排明日出院。出院诊断：血小板减少、咯血、慢性阻塞性肺病伴有急性加重、支气管扩张、细菌性肺炎、2型糖尿病、高血压3级 很高危、慢性支气管炎、前列腺增生、中度贫血、特发性血小板减少性紫癜。患者住院期间发生血小板减少之前的用药详见表1，患者住院期间血小板变化情况详见表3。

表1     患者住院期间发生血小板减少之前用药

给药方案	用药时间	用药目的
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5g  q8h Ivgtt	D1-D7	抗感染
盐酸氨溴索注射液30mg  bid  Ivgtt	D1-D7	祛痰
二羟丙茶碱注射液0.5g  qd  Ivgtt	D1-D17	平喘
吸入用布地奈德混悬液1支 高压雾化吸入 bid	D1-D16	平喘
盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液 1支 雾化吸入 bid	D1-D16	平喘
注射用奥美拉唑40mg  qd  Ivgtt	D4-D8	护胃
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg  qd  Ivgtt	D5-D17	抗炎
苏黄止咳胶囊 3粒/次 3次/日   po	D6-D17	止咳
孟鲁司特钠片1片/次  1次/日   po	D6-D17	抗炎
氯化钾缓释片 1片/次 3次/日   po	D6-D17	补钾

表2    患者住院期间血小板变化情况

科室	呼吸科				血液科
住院天数	D1	D4	D7	D7	D8	D12	D16	D19	D23
PLT（10~9/L）	151	123	1	2	87	16	54	250	191
抗菌药物	哌拉西林钠他唑巴坦钠				头孢哌酮钠-舒巴坦钠
正常参考范围：HR*血小板计数PLT：100-300×10~9/L

3.分析与讨论

该患者入院时考虑AECOPD，予以抗菌药物哌拉西林钠他唑巴坦钠进行抗感染治疗，患者在住院D7 突发咯血，量约10ml，查体见全身多发散在出血点。患者咯血后逐渐出现呼吸困难加重，并再次出现咯血，量大，约100ml。急查血常规提示血小板减少，转至血液科治疗。D8日患者复查血常规仍然提示血小板减少，经综合评估后，考虑为哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的相关药物不良反应，遂立即停用哌拉西林钠他唑巴坦钠。现就患者血小板减少是否为哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的药物不良反应进行系统分析，并进一步就其的发生作用机制以及应对血小板减少的治疗策略进行探讨，以期为临床识别哌拉西林钠他唑巴坦引起血小板下降提供参考和应对血小板下降提供治疗策略路径。主要从关联性评价、发生作用机制探讨和针对血小板减少的治疗策略这三方面进行分析。

3.1.哌拉西林钠他唑巴坦钠与血小板计数减少的关联性评价

首先，就该患者而言，其使用哌拉西林钠他唑巴坦钠是合理的。患者入院时咳嗽咳痰较前加重，伴气紧、喘息等呼吸困难较前加重，但痰量少，痰液未变脓性。依据^[1]抗菌药物应用指征，该患者一般不建议应用抗菌药物。但该患者入院查体提示双肺闻及散在湿啰音，加之胸部CT（5.6）检查结果提示存在肺部感染。故予以抗菌药物治疗是有必要的、合理的。依据2023GOLD及我国^[1]指出：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、肠道阴性杆菌是导致COPD急性加重常见的病原菌。哌拉西林钠他唑巴坦钠可以覆盖上述常见病原体，此处选用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染是合理的。依据药品说明书推荐肾功能正常的成年人常用剂量为4.5g  q8h。该患者肝肾功能正常，予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1）4.5g ivgtt q8h抗感染，用法用量是合理的。

其次，哌拉西林钠他唑巴坦钠为哌拉西林钠和他唑巴坦钠的复合制剂，在使用期间可出现血小板减少。根据其的说明书，其可引起相关的血液系统异常，如常见（≥1/100至<1/10）的血小板减少、贫血^[5]。另外，有报道指出，老年患者在使用哌拉西林后有可能出现药物依赖性血小板自身抗体 ^[13]。

再次，患者出现血小板减少情况与使用药物哌拉西林钠他唑巴坦钠的时间存在合理的时间关系。药源性血小板减少的发生时间：一般在用药后2～14 d发生，PLT可减少至20×10⁹/L以下^[10]。另外，有文献报道^[14]，一般情况下，如果患者既往曾暴露于可诱发血小板减少的药物（如抗生素^[30]：β-内酰胺酶类抗生素、哌拉西林等），每日使用，则会在1~2周内出现血小板减少，若曾发生血小板减少，则再次接触该药时会在数小时内出现血小板减少。该患者发生血小板减少的时间是在使用药物哌拉西林钠他唑巴坦钠7天后出现，故考虑该患者出现血小板减少与使用药物哌拉西林钠他唑巴坦钠存在时间关系。

第四，该患者在出现血小板下降第二天就停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，余治疗药物未停。经过对症治疗后，血小板减少情况逐渐恢复正常。有文献报道哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的血小板计数减少症，停药后可逐渐恢复^[15] 。

第五，患者未再次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠。因此不能判断再次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠是否出现同样的反应/事件。但有文献报道，近期使用药物注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的药史在再次使用哌拉西林他唑巴坦后出现了严重且快速的血小板减少症的病例^[16,17,18]。

最后，除药物引起血小板下降外，还有生理、疾病及药物也可导致血小板减少，如原发性血小板减少症，多以慢性血液病为主；如获得性血小板减少症，其病因可能有创伤、手术、感染、药物、放疗、免疫功能紊乱、营养障碍等 ^[14]。就该患者而言，其可排除生理、疾病及药物，原因如下：

（1）生理因素：患者入院当天血常规提示PLT 151×10⁹/L，为正常范围，入院后依据HAS-BLED评分系统，患者有高血压及年龄>65，评分为2分属于出血低风险患者，无出血倾向。用药前查体未见皮下瘀斑，口腔黏膜损伤、牙龈水肿、出血等临床症状。 故排除患者血小板减少为生理因素。

（2）疾病因素：①原发疾病因素：患者此次入院后诊断为1.慢性阻塞性肺病急性加重期 2急性上呼吸道感染 3.细菌性肺炎伴真菌感染4.高血压病3级很高危5.2型糖尿病。就上述疾病而言，仅严重感染时可出现血小板减少^[19]。但就该患者的而言，其目前无发热、器官功能无障碍、精神无障碍及无呼吸衰竭等重症感染诊断标准，故不属于重症感染者。②其他疾病：追问患者的病史，其既往无相关的血液系统疾病，如再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合症等，也未曾接受过放化疗治疗，也未曾发生过类似的药物及食物过敏反应，也未曾出现过长期、反复的皮下瘀斑、牙龈出血等临床症状。综上考虑，患者血小板下降无疾病因素。

（3）药物因素：是指用药后血小板计数下降至正常范围以下，通常为急性的，持续时间较短，治疗后一般多可恢复^[20]。就该患者而言，除哌拉西林钠他唑巴坦钠外，其在发生血小板前使用的药物（详见表1）中奥美拉唑钠和孟鲁司特钠有罕见血小板减少症，表中其他药物均无相关的血小板减少的不良反应^[5]。然奥美拉唑钠和孟鲁司特钠在正常用法用量下出现血小板减少症为罕见，且患者发生血小板减少后一直未停用奥美拉唑钠和孟鲁司特钠，而患者在对症治疗后血小板恢复正常，故可排除奥美拉唑钠和孟鲁司特钠致患者血小板减少。

综上所述，结合相关药品说明书、指南、专家共识、文献根据，中国国家药品不良反应监测系统管网（ADR）发布的药品不良反应/事件关联性评价标准^[21]。该患者突发性血小板下降与使用药物哌拉西林钠他唑巴坦钠具有相关性，评价结果为很可能，详见表3。

表3  患者不良反应（ADR）关联性评价表

序号	药品不良反应判定评价标准	不良反应判定			判定结果
1	用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系	是	否	不明	是
2	反应是否符合该药已知的不良反应类型	是	否	不明	是
3	停药或减量后，反应是否消失或减轻	是	否	不明	是
4	可疑药品是否再次出现同样反应/事件	是	否	不明	未在使用
5	反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释	是	否	不明	否
评价：在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前四个选项中有2个选择“是”，则关联性评价应选“可能”。

3.2. 药物哌拉西林钠他唑巴坦钠导致血小板减少的发生作用机制

血小板减少症的发生作用机制可以概括为血小板生成减少、血小板消耗与破坏增加、血小板分布异常、及血液稀释四种机制^[14]。而有文献报道^[7]，哌拉西林钠他唑巴坦钠致血小板减少的发生作用机制或与骨髓抑制有关，也可能是在药物免疫介导下血小板发生了可逆性的构象变化，产生新抗体并与细胞膜结合，同时激活补体，致使血小板遭受破坏。也有文献报道在血小板减少的患者血清中可检测到药物依赖性血小板抗体，因此很可能哌拉西林钠他唑巴坦钠致血小板减少症的机制为免疫机制介导、类似于青霉素半抗原诱导抗体生成导致血小板减少症的机制^[8]。总之，目前就药物哌拉西林钠他唑巴坦钠导致血液系统损伤的机制还尚不明确，且无统一标准。

3.3药物哌拉西林钠他唑巴坦钠导致血小板减少后的处置

3.3.1患者血小板减少严重程度评级

血小板是人体重要的血液成分，其主要功能是参与止血和组织修复，在主要由肝脏产生的促血小板生成素的作用下由巨核细胞生成^[14]。血小板减少症在急诊十分常见，发病率约为10%^[22]，其中老年患者的发生率更高，为23%^[23]。关于血小板减少的定义国际和国内不一致，国际上定义血小板减少为血小板计数＜ 150×10⁹ L^-1[24]， 而国内一般为＜ 100×10⁹ L^-1。中国成人血小板减少症急诊管理专家共识建议中国成人血小板减少症定义为血小板计数＜ 100×10⁹ L^-1，血小板计数 <30×10⁹ L^-1 定义为重度血小板减少^[14]。

就该患者而言， D7血常规结果回示PLT1×10⁹/L，且立即再次复查血常规结果为PLT2×10⁹/L。故该患者血小板减少为重度血小板减少，详见表2。

3.3.2 药源性血小板减少的治疗策略

药源性血小板减少是指用药后血小板计数下降至正常范围以下，其临床常表现可为皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血和牙龈出血，严重者有消化道出血、血尿和颅内出血^[20]，并可危及生命。一旦发生疑似药源性血小板减少，其治疗策略为：①无论临床症状如何，应立即停用疑似药品；般停药后血小板计数可逐渐恢复正常②根据患者的病情，评估患者出血的风险^[15]。为避免血小板过低引起的致命性出血，可采取血小板输注、药物及脾切除等治疗方案。一般而言，对于轻度的血小板减少，可口服利血生等升血小板的口服制剂，或使用注射用重组人白细胞介素-11；对于严重的、危及生命的血小板减少，可使用糖皮质激素及免疫球蛋白进行治疗，甚至若病情危重可输注外源性血小板^[15]。

对于该患者而言，D7患者出现血小板下降，考虑为药源性的血小板减少，遂考虑为药物哌拉西林钠他唑巴坦钠所致，故立即停用可疑药物哌拉西林钠他唑巴坦钠；结合患者的临床症状和血常规检查结果，目前考虑为重度的血小板减少，故予酚磺乙胺等药物进行止血，并输注外源性的血小板以升高血小板计数。经反复的上述治疗后，D23患者诉仍咳嗽咳痰，但未见血丝，复查血常规提示PLT191×10⁹/L，经评估后，准予患者出院，并嘱其定期血液科门诊随访，定期复查血常规同时建议患者以后避免再次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠进行治疗。

其次，对于临床医生或者临床药师而言，在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠等可能会引起血小板减少的药物时，应详细询问患者用药过敏史，严格掌握适应证和禁忌证，且尽量避免长疗程使用，当疗程大于7天时应定期监测血常规，对于哌拉西林钠他唑巴坦钠诱导血小板减少的患者应避免再次使用该药物；在应对药源性血小板减少时，首先应立即停用疑似药品，其次应结合患者的临床症状和血小板计数进行出血风险或者出血严重程度进行分层，对于不同层次的出血风险或出血严重程度进行适应的治疗

• 总结与体会

该病例是一名AECOPD患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染期间出现血小板减少的病例。然在对患者血小板时减少的原因分析上，临床药师与医生通力合作，抽丝剥茧，最终考虑为哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的药物不良反应；除此之外，也针对患者血小板减少提供适宜的治疗策略，最终该患者血小板计数基本恢复，病情好转出院。

对于临床而言，药物性血小板下降较为常见，因此，临床在应用哌拉西林钠他唑巴坦钠等可能引起血小板减少的药物时，应详细询问患者既往病史，食物、药物过敏史及家族过敏史，尽量避免长疗程使用，并定期监测血常规，尤其是老年患者、肝肾功能异常者、免疫功能异常的患者。以便能早期识别相关不良反应的发生，及时停药，并确保患者用药安全，避免延长患者的住院时长，减少患者的疾病负担。

通过对该病例中药物哌拉西林钠他唑巴坦钠导致重度血小板减少的不良反应的分析和讨论，认识到在患者用药期间，临床药师应积极做好用药安全，在出现不良事件时，通过查阅相关文献资料，积极协助临床医师提高对药物不良反应的识别和对药物不良反应的处置能力，同时，积极为临床医师提供药品相关信息，确保患者用药安全和有效，以实现临床药师的自我和在临床治疗团队中的价值。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

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