黄酮类中药单体调控线粒体自噬防治2型糖尿病及其并发症理论探析

期刊: 健康文摘 2026年第04期 DOI: 10.67328/BT0299 PDF下载

黄酮类中药单体调控线粒体自噬防治2型糖尿病及其并发症理论探析 

李春海，吴孟晗，沈蕾，董晓菲

（华北理工大学，河北 唐山 063210）

摘要：2型糖尿病（Type 2 diabetes ，T2DM）作为一种由胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性减退的代谢性疾病，其全球患病率持续攀升，已成为日益凸显的重大公共卫生问题。线粒体自噬是维持细胞内线粒体质量和功能的关键机制。研究表明，线粒体自噬在T2DM及其并发症的病理过程中扮演重要角色，调控线粒体自噬可能是T2DM治疗的潜在途径。中医药凭借多靶点、整体调节及低副作用的独特优势，在T2DM治疗中极具前景。黄酮类中药单体可通过调节线粒体自噬活性，改善胰岛素抵抗，减轻氧化应激及炎症，最终对心、肾、视网膜等靶器官产生保护效应。这些发现为T2DM的防治提供了新策略，凸显了以线粒体自噬为靶点的中药干预潜力。本研究系统综述了近年来中药单体调控线粒体自噬防治T2DM的机制与进展，以期为T2DM的治疗提供新的思路和方向。

关键词：2型糖尿病（T2DM）；线粒体自噬；黄酮类中药单体；

Abstract：Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder characterized by insulin resistance and progressive impairment of pancreatic β-cell function. Its global prevalence continues to rise, rendering it an increasingly prominent major public health concern. Mitophagy serves as a pivotal mechanism for maintaining the quality and function of intracellular mitochondria. Accumulating studies have demonstrated that mitophagy plays a critical role in the pathological progression of T2DM and its complications, and the regulation of mitophagy represents a potential therapeutic strategy for T2DM.Traditional Chinese medicine (TCM) exhibits unique advantages including multi-target effects, holistic regulation and low adverse reactions, holding great promise in the treatment of T2DM. Flavonoid monomers derived from Chinese medicinal herbs can ameliorate insulin resistance, alleviate oxidative stress and inflammatory responses by modulating mitophagy activity, thereby exerting protective effects on target organs such as the heart, kidneys and retina. These findings provide novel strategies for the prevention and treatment of T2DM, and highlight the therapeutic potential of TCM intervention targeting mitophagy.This study systematically reviews the research progress and mechanisms of Chinese herbal monomers in preventing and treating T2DM via regulating mitophagy, aiming to offer new insights and directions for the clinical management of T2DM.

Key words:Type 2 diabetes mellitus (T2DM);Mitophagy;TCM flavonoid monomers

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种全球重大公共卫生问题。根据最新流行病学调查显示，到2050年患者人数将激增至13.1亿且患病率仍呈上升趋势，糖尿病导致的疾病负担日益沉重，主要表现为高致残率、早死以及巨大的医疗和经济支出，其发生发展与肥胖、老龄化及不良的生活方式等重要危险因素相关[1]。T2DM发病机制复杂，包括氧化应激和胰岛素信号转导异常，涉及糖脂代谢紊乱和慢性炎症等多个病理环节[2]。近年来研究表明[3]，自噬作为细胞内物质降解与再利用的关键过程，在T2DM及其并发症发生发展中起核心调控作用。线粒体自噬通过自噬-溶酶体途径包裹受损的线粒体或功能失调的线粒体，以去除过多的ROS和维持线粒体动力学，从而改善胰岛素抵抗[4]。因此，纠正线粒体自噬与动力学的失衡过程，被认为是治疗T2DM的一个关键潜在策略。

以整体调节为特点的中医药在防治T2DM中展现出独特的综合优势。在T2DM的防治体系中，中医药凭借其多靶点、多环节、多途径的整体调节优势，展现出显著特色。T2DM归属于中医“消渴”“脾瘅”等范畴，其核心病机多与阴虚燥热、气阴两虚密切相关，中医药通过清热润燥、益气养阴等治法进行干预，在临床实践中已取得良好成效[5]。然而，由于中医药复方成分复杂，其发挥药理作用的具体分子机制尚未被完全阐明，这在一定程度上限制了其推广应用与现代转化[6]。因此，深入探寻T2DM的有效治疗方法与新颖作用靶点，并系统挖掘中医药防治T2DM的药效物质基础及其具体作用机制，已成为新的治疗策略。本文概述了线粒体自噬在2型糖尿病中的分子调控机制，总结了多种中药单体靶向线粒体自噬防治T2DM及其并发症的应用研究，以期为临床防治T2DM提供新策略。

1.线粒体自噬

1.1线粒体自噬概述

由于线粒体不断暴露于 ROS等损伤因素中，它们容易发生损伤，导致功能失常。而功能失调的线粒体不仅产能效率低下，还会释放促凋亡因子和大量ROS，产生恶性循环，对细胞造成严重危害[7]。线粒体自噬就是一种进化上保守的选择性自噬过程，对于维持细胞稳态至关重要，专门识别、包裹并递送受损线粒体至溶酶体进行降解，这一过程确保了线粒体网络的质量和功能完整性。

1.2线粒体自噬的分子机制

线粒体自噬是细胞通过自噬机制选择性清除受损或功能障碍线粒体的生物学过程，对于维持细胞内稳态至关重要[8]。线粒体自噬的分子机制始于线粒体去极化与膜电位降低，随后自噬小体识别并包裹受损线粒体形成自噬体；自噬体与溶酶体融合后，在溶酶体水解酶作用下降解线粒体内容物，实现物质循环利用。目前的研究主要根据线粒体自噬发生时受体底物的不同，分为泛素化依赖途径和非泛素化依赖途径[9]。

1.2.1泛素化依赖途径

PINK1/Parkin介导的泛素化途径是该领域的核心研究模型。该通路始于线粒体损伤导致的膜电位丧失，使得PINK1稳定并聚集于线粒体外膜。活化的PINK1通过磷酸化泛素分子及胞质中的E3泛素连接酶Parkin，将其招募至线粒体。被激活的Parkin继而催化多种线粒体外膜蛋白发生广泛的泛素化修饰，形成泛素链。这些泛素链作为“吞噬信号”，被自噬接头蛋白识别，后者通过其微管相关蛋白1轻链3 (microtubule- associated protein1 light chain 3，LC3)相互作用区域桥接被标记的线粒体与自噬体，最终引导自噬体包裹受损线粒体，完成后续的溶酶体降解[10]。

1.2.2非泛素化依赖途径

受体直接结合LC3途径是研究最为深入的非泛素化机制，其核心在于线粒体膜上的特异性受体蛋白通过其LC3相互作用区域直接与自噬体膜上的LC3/GABARAP蛋白家族结合，实现受损线粒体的靶向清除[11]。其中，含FUN14结构域1作为缺氧应激的关键受体，通过其磷酸化/去磷酸化”开关”精密调控与LC3的结合能力；Bcl-2相互作用蛋白3和NIP3样蛋白则在红细胞成熟和缺氧应答中发挥重要作用，通过转录水平诱导表达并受磷酸化调控促进其与 LC3 的结合并启动线粒体自噬，以此清除氧化损伤的线粒体[12]。

2.黄酮类单体调控线粒体自噬作用机制

黄酮类中药单体能够通过调控PINK1/Parkin线粒体自噬关键信号通路，在糖尿病及其并发症中发挥重要的调节作用。葛根素是从中药材野葛中提取的一类化合物，在抗炎、抗痛风、抗肿瘤、神经保护、预防骨质疏松等方面能够展现出很强的药理活性，研究表明，葛根素激活AMPK，活化后的AMPK再激活SIRT1，被激活后的SIRT1可以促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）蛋白活化，实现线粒体生物发生通路的正常运行。同时其上调PINK1蛋白表达量，促进Parkin对线粒体外膜蛋白的泛素化过程，促进受损线粒体的清除，调节线粒体自噬活动正常进行，进而改善DKD小鼠的肾损伤[13]。槲皮素(quercetin，QR)存在于许多植物的花、叶、果实中，是一种黄酮类化合物，作为抗凋亡、抗氧化剂，可对多种器官损伤起到保护作用，还具有抗炎、抗菌抗病毒、调节免疫功能及保护心血管等作用。研究发现QR能阻断LC3-Ⅱ和PTEN诱导的Pink1和Beclin1的表达，降低p62的水平，使线粒体自噬受到抑制[14]。此外，QR可以通过增强共济蛋白介导的Pink1/Parkin依赖性线粒体自噬通路来诱导线粒体自噬，减少肝脂肪变性，从而保护非酒精性脂肪性肝病[15]。甘草查尔酮A（licochalcone A，LCA）是甘草的一种酚类查耳酮化合物，是甘草的特征性查耳酮，具有抗炎、抗菌、抗氧化等多种生物活性[16]。其通过PINK1/Parkin线粒体自噬通路，促进线粒体自噬下游相关蛋白合成，提高线粒体自噬水平[17]。异甘草素(isoliquiritigenin， ISL)是从甘草中分离得到的类黄酮化合物，具有良好的抗氧化、降血糖活性。研究表明[18]，ISL可显著上调PINK1和Parkin的mRNA水平及Parkin的蛋白水平，促进线粒体自噬。蜜橘黄素(nobiletin)为从柑橘类植物表皮中提取的一种黄酮类物质，具有优良广泛的维持健康的效果，包括抗炎，抗肿瘤，抗高血压，改善内分泌代谢功能，保护心血管等作用；亦有研究证明蜜橘黄素能改善肥胖以及胰岛素抵抗特性[19]。蜜橘黄素通过上调Pink1/Parkin信号通路，增强了高糖状态下胰岛β细胞的线粒体自噬活性，引发线粒体自噬。这些发现共同表明，黄酮类中药单体通过多通路、多靶点调控自噬过程，在糖尿病及其并发症的防治中具有重要应用前景。

3.总结与期望

综上所述，线粒体自噬作为维持线粒体质量控制和细胞稳态的核心机制，在2型糖尿病及其并发症的发生发展中起着至关重要的作用。大量研究表明，葛根素等多种黄酮类中药单体能够通过调控PINK1/Parkin等关键信号通路，精准调节线粒体自噬活性，从而改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞，并对心、肾、视网膜等靶器官产生保护效应，充分展现了中医药多靶点、整体调节的独特优势。尽管当前研究仍以临床前阶段为主，但其无疑为T2DM的防治开辟了以线粒体为靶点的新策略。未来，通过深化作用机制研究、推动临床转化验证并建立标准化研究体系，有望加速从中药宝库中发掘出防治糖尿病的新型药物，为全球应对这一重大公共卫生挑战贡献中国智慧与方案。

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