PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在晚期胃癌中的疗效

段洪瑞

四平市肿瘤医院有限公司 吉林四平 136000

摘要：晚期胃癌作为消化道常见恶性肿瘤，传统化疗方案疗效有限，患者生存质量与生存期亟待提升。PD-1/PD-L1 抑制剂的出现为晚期胃癌治疗带来突破性进展，其与化疗的联合应用更是成为临床研究与实践的核心方向。本文立足肿瘤免疫治疗与化疗的协同机制，探讨 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗在晚期胃癌中的临床价值，分析治疗方案优化、生物标志物指导、不良反应管理等关键问题，总结临床应用中的实践要点与未来发展方向，为晚期胃癌的个体化治疗提供理论参考与实践思路。

关键词

PD-1/PD-L1 抑制剂；化疗；晚期胃癌；联合治疗；疗效探讨

一、引言

胃癌是我国高发的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术根治机会，化疗成为此类患者的主要治疗手段。传统化疗通过直接杀伤增殖期肿瘤细胞发挥作用，但缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时易损伤正常组织，且长期使用易导致肿瘤耐药，疗效难以持续。随着肿瘤免疫学的发展，免疫检查点抑制剂尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂的临床应用，打破了晚期胃癌治疗的瓶颈。

PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸通路，恢复机体自身免疫系统对肿瘤的识别与杀伤能力，具有疗效持久、安全性较高的特点。而化疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可通过调节肿瘤微环境、增强免疫细胞活性等方式，为免疫治疗创造有利条件。二者的联合应用实现了 “直接杀伤” 与 “免疫激活” 的协同效应，已成为晚期胃癌一线及后线治疗的重要选择。本文围绕 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的作用机制、临床疗效、优化策略及安全管理等方面展开探讨，为晚期胃癌治疗的临床实践提供参考。

二、PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的作用机制与协同效应

（一）PD-1/PD-L1 通路的免疫逃逸机制

PD-1 作为免疫检查点分子，主要表达于 T 细胞、B 细胞等免疫细胞表面，其配体 PD-L1 可表达于肿瘤细胞及肿瘤微环境中的免疫细胞表面。正常生理状态下，PD-1/PD-L1 通路通过调节免疫反应强度，避免免疫系统过度激活对正常组织造成损伤。而在胃癌发生发展过程中，肿瘤细胞可异常高表达 PD-L1，与免疫细胞表面的 PD-1 结合后，传递免疫抑制信号，抑制 T 细胞的增殖、活化及细胞毒性作用，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫监视，实现免疫逃逸，促进肿瘤进展与转移。

（二）化疗对肿瘤免疫微环境的调节作用

化疗虽以直接杀伤肿瘤细胞为主要作用方式，但同时可通过多种途径重塑肿瘤免疫微环境，为免疫治疗提供协同支持。一方面，化疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，增强机体对肿瘤的免疫识别；另一方面，化疗可减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量，降低免疫抑制因子的表达，改善免疫抑制状态，为免疫细胞浸润肿瘤组织创造条件。此外，化疗还可直接增强免疫细胞的活性，提升其对肿瘤细胞的杀伤效能，为 PD-1/PD-L1 抑制剂发挥作用奠定基础。

（三）联合治疗的协同增效机制

PD-1/PD-L1 抑制剂与化疗的联合应用，并非简单的作用叠加，而是通过机制互补实现协同增效。化疗通过直接杀伤肿瘤细胞降低肿瘤负荷，同时调节免疫微环境，增强免疫系统对肿瘤的敏感性；而 PD-1/PD-L1 抑制剂则通过解除肿瘤细胞的免疫抑制，激活特异性免疫反应，杀伤化疗后残留的肿瘤细胞，尤其是对化疗耐药的肿瘤细胞，从而延缓耐药发生，延长治疗有效时间。这种 “化疗破局 + 免疫清剿” 的协同模式，既发挥了化疗的快速减瘤作用，又体现了免疫治疗的持久抗肿瘤效应，显著提升了晚期胃癌的治疗效果。

三、PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗在晚期胃癌中的临床价值

（一）一线治疗中的疗效优势

对于未接受过系统性治疗的晚期胃癌患者，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗已成为一线治疗的优选方案之一。相较于传统单纯化疗，联合治疗方案能显著改善患者的治疗响应，提高肿瘤客观缓解率，延长患者的生存期，同时在一定程度上提升患者的生存质量。其优势在于不仅能快速控制肿瘤进展，缓解疼痛、梗阻等临床症状，还能通过激活机体自身免疫功能，实现长期的肿瘤控制，为部分患者带来长期生存的可能。此外，联合治疗方案对部分传统化疗效果不佳的患者仍能发挥疗效，拓宽了晚期胃癌一线治疗的适用人群。

（二）后线治疗中的补救价值

晚期胃癌患者在接受一线及以上化疗方案失败后，治疗选择有限，预后较差。PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗在晚期胃癌后线治疗中展现出重要的补救价值。对于化疗耐药的患者，联合治疗可通过免疫机制打破耐药僵局，重新激活抗肿瘤反应，实现肿瘤退缩或稳定。部分患者在接受联合治疗后，肿瘤进展得到有效控制，生存期显著延长，生活质量也得到改善。此外，联合治疗还可为部分患者创造二次治疗机会，为后续治疗方案的调整争取时间，为晚期胃癌的全程管理提供支持。

（三）特殊人群中的应用潜力

晚期胃癌患者群体存在较大异质性，部分特殊人群如老年患者、体能状态较差患者、合并基础疾病患者等，传统化疗的耐受性较差，治疗风险较高。PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗方案在这类特殊人群中展现出一定的应用潜力。通过合理选择化疗药物、调整剂量强度及治疗周期，联合治疗可在保证疗效的同时，降低不良反应发生率，提高患者耐受性。对于肿瘤组织具有特定分子特征的患者，联合治疗的疗效更为显著，为晚期胃癌的个体化治疗提供了更多可能，使更多患者从治疗中获益。

四、PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的临床应用优化策略

（一）治疗方案的个体化选择

晚期胃癌患者的个体差异较大，联合治疗方案需根据患者的具体情况进行个体化设计。在化疗药物选择方面，需结合患者的既往治疗史、体能状态、合并症等因素，选择合适的化疗药物及组合方案，确保化疗的有效性与安全性。在免疫抑制剂选择上，需考虑药物的作用特点、临床应用经验及患者的经济状况，选择适宜的 PD-1/PD-L1 抑制剂。此外，治疗周期与剂量调整也需个体化，根据患者的治疗响应与不良反应情况，及时优化治疗方案，平衡疗效与安全性。

（二）生物标志物的指导作用

生物标志物检测是实现晚期胃癌个体化治疗的关键，对 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的疗效预测与方案选择具有重要指导意义。PD-L1 表达水平是目前应用最广泛的生物标志物，其表达状态可帮助判断患者对联合治疗的敏感性，为治疗方案的选择提供参考。微卫星不稳定状态也是重要的疗效预测指标，此类患者对免疫治疗联合化疗的响应率较高，可作为优先选择联合方案的人群。此外，肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞等生物标志物也在临床研究中展现出潜在的预测价值，未来有望进一步丰富晚期胃癌联合治疗的个体化指导体系。

（三）治疗时机与顺序的合理把控

联合治疗的时机与顺序选择对晚期胃癌患者的治疗效果至关重要。一线治疗中，对于适宜的患者，尽早采用 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗，可快速控制肿瘤进展，延长患者生存期；对于化疗后疾病进展的患者，后线采用联合治疗方案，可打破化疗耐药，为患者带来生存获益。此外，部分患者可在化疗基础上序贯应用 PD-1/PD-L1 抑制剂维持治疗，在疾病控制后持续发挥免疫治疗的持久效应，延缓疾病复发。治疗过程中需密切监测患者的病情变化，结合治疗响应与耐受情况，及时调整治疗时机与顺序，确保治疗效果最大化。

五、联合治疗的安全性管理与不良反应应对

（一）联合治疗的不良反应特点

PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的不良反应兼具免疫治疗与化疗的特征，且存在一定的协同效应。化疗相关不良反应主要表现为消化道反应、骨髓抑制、脱发等，而免疫相关不良反应则涉及全身多个系统，以皮疹、腹泻、甲状腺功能异常较为常见，严重时可能出现肺炎、结肠炎、内分泌紊乱等。联合治疗时，部分不良反应的发生率与严重程度可能高于单一治疗，需临床密切关注，早期识别并及时干预。

（二）不良反应的分级管理原则

联合治疗的不良反应管理需遵循 “分级处理、对症治疗” 的原则。对于轻度不良反应，可在密切监测下继续原治疗方案，同时给予对症支持治疗，如消化道反应给予止吐、补液治疗，皮疹给予局部外用药物等。对于中度不良反应，需暂停治疗，加强对症处理，待不良反应缓解后，评估是否恢复治疗及调整治疗方案。对于重度不良反应，需立即终止治疗，给予强化治疗如糖皮质激素、免疫抑制剂等，必要时多学科协作诊治，确保患者安全。治疗过程中需建立完善的不良反应监测体系，定期进行相关检查，早期发现潜在风险。

（三）特殊人群的安全保障

老年患者、体能状态较差患者及合并基础疾病患者，在接受联合治疗时，不良反应风险更高，需采取更为谨慎的安全保障措施。治疗前需全面评估患者的身体状况、器官功能及合并症情况，制定个体化的治疗方案，适当调整化疗剂量或治疗周期，降低不良反应风险。治疗过程中加强监测频率，及时发现并处理不良反应，同时注重营养支持与基础疾病管理，提升患者的治疗耐受性，确保治疗安全。

六、联合治疗应用中的关键问题与解决思路

（一）耐药问题的应对

耐药是 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗面临的主要挑战之一，包括原发性耐药与继发性耐药。原发性耐药患者在治疗初期即无明显响应，而继发性耐药患者则在治疗有效后出现疾病进展。针对耐药问题，可通过优化联合治疗方案如增加抗血管生成药物、更换化疗药物组合等，或采用双免疫检查点抑制剂联合化疗的模式，打破耐药机制。此外，深入研究耐药相关分子机制，开发针对性的逆转耐药策略，如靶向耐药相关通路的药物，有望为耐药患者提供新的治疗选择。

（二）治疗响应的精准评估

联合治疗的疗效评估需结合免疫治疗与化疗的特点，采用更为精准的评估方法。传统的实体瘤疗效评估标准虽可用于判断肿瘤大小变化，但难以充分反映免疫治疗带来的延迟响应与肿瘤微环境改变。临床评估时，需结合患者的临床症状改善、生活质量提升及影像学检查结果综合判断，必要时采用免疫相关疗效评估标准，更准确地反映联合治疗的实际效果。治疗过程中需定期评估，及时调整治疗方案，避免无效治疗带来的资源浪费与不良反应风险。

（三）基础疾病的协同管理

晚期胃癌患者常合并幽门螺杆菌感染、心血管疾病、糖尿病等基础疾病，这些疾病不仅会影响联合治疗的耐受性，部分还可能干扰治疗效果。例如，幽门螺杆菌感染可能影响肿瘤微环境，降低免疫治疗疗效，治疗前需常规检测并予以根除。对于合并其他基础疾病的患者，治疗前需组织多学科评估，制定个体化的治疗与基础疾病管理方案，治疗过程中密切监测基础疾病相关指标，及时调整治疗策略，确保联合治疗与基础疾病管理的协同进行。

七、未来发展方向与展望

（一）联合治疗模式的创新探索

未来，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的模式将进一步创新，除了与抗血管生成药物、双免疫检查点抑制剂联合外，还可能与肿瘤疫苗、细胞治疗等新型治疗手段相结合，形成多模式联合治疗方案，进一步提升疗效。针对胃癌特异性靶点的双抗药物与 PD-1/PD-L1 抑制剂、化疗的联合应用，有望实现更精准的肿瘤杀伤，为晚期胃癌治疗带来新的突破。

（二）生物标志物的精准应用

随着分子生物学技术的发展，更多具有预测价值的生物标志物将被发现与验证，形成多维度的生物标志物组合，实现对联合治疗疗效的精准预测与患者分层。通过动态监测生物标志物的变化，可早期判断治疗响应与耐药风险，及时调整治疗方案，实现真正意义上的个体化治疗。此外，基于生物标志物的富集策略，可筛选出最可能从联合治疗中获益的患者，提高治疗的性价比与临床获益率。

（三）治疗策略的全程化管理

晚期胃癌的治疗已进入全程管理时代，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的应用将贯穿于晚期胃癌治疗的全过程。从一线治疗到后线治疗，从诱导治疗到维持治疗，需根据患者的疾病进展情况、治疗响应与耐受性，制定全程化的治疗策略。同时，注重治疗后的长期随访与监测，及时发现疾病复发并干预，结合姑息治疗与支持治疗，全面提升患者的生存质量与生存期。

结论

PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗通过机制协同，显著提升了晚期胃癌的治疗效果，成为晚期胃癌治疗的重要方案。其临床价值不仅体现在生存期的延长与肿瘤控制率的提高，更在于为患者带来了更高的生存质量与更多的治疗选择。然而，联合治疗在临床应用中仍面临耐药、不良反应、精准评估等诸多问题，需要通过个体化方案设计、生物标志物指导、分级管理等策略加以解决。

未来，随着治疗模式的不断创新、生物标志物研究的深入及全程管理理念的强化，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗在晚期胃癌中的应用将更加精准、安全、有效。临床实践中，需结合患者的具体情况，综合考量疗效与安全性，制定个体化的治疗方案，同时加强多学科协作，不断探索优化联合治疗策略，为晚期胃癌患者带来更大的临床获益。

参考文献

[1] 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的成本-效果分析[J]. 冯冰;高宁;高胜男;郭珊;牛梦娜;刘国强.中国药房,2024(08)

[2] 帕博利珠单抗联合一线化疗方案治疗晚期胃癌的药物经济学评价[J]. 蔡克强;张秀华.药物流行病学杂志,2022(12)

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